У попередній частині Джон Рембо примудрився достатньо накоїти лиха в невеликому американському містечку, через що і впав у немилість перед вищим начальством. В результаті головний герой потрапив до колонії суворого режиму, паралельно в поті чола працюючи на кам'яному...

Терористи організовують атаку на будівлю Міжнародної організації охорони здоров'я в Женеві. Ось тільки все йде не за їхнім планом, і один з нападників заражається смертельним вірусом. Йому вдається втекти від переслідування і сховатися на трансконтинентальному експресі...